Ο εγκέφαλος διαθέτει τις δικές του ενσωματωμένες ανοσολογικές άμυνες για την προστασία των νευρικών κυττάρων. Ωστόσο, στην ασθένεια Αλτσχάιμερ, τα κύτταρα αυτά παγιδεύονται σε μια κατάσταση χρόνιας ενεργοποίησης, προκαλώντας μια συνεχή φλεγμονή που καταστρέφει τις συνάψεις – τις συνδέσεις δηλαδή μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων.
Μια νέα μελέτη από ερευνητές του Ινστιτούτου Ερευνών Scripps, η οποία δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cell Chemical Biology, εντόπισε έναν μοριακό μηχανισμό που φαίνεται να οδηγεί αυτή τη διαδικασία. Η ανακάλυψη αυτή προσφέρει έναν ελπιδοφόρο νέο στόχο για μελλοντικές θεραπείες.
Η πρωτεΐνη STING και η χημική της αλλοίωση
Η έρευνα επικεντρώθηκε σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται STING, η οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες λειτουργεί ως σύστημα έγκαιρης προειδοποίησης του οργανισμού ενάντια σε απειλές. Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι στο περιβάλλον της νόσου Αλτσχάιμερ, η STING υφίσταται μια χημική τροποποίηση που ονομάζεται S-νιτροζυλίωση (ή SNO, μια αντίδραση που περιλαμβάνει θείο, οξυγόνο και άζωτο).
Αυτή η αλλοίωση προκαλεί την υπερλειτουργία της πρωτεΐνης, τροφοδοτώντας την επιβλαβή νευροφλεγμονή. Όταν η συγκεκριμένη χημική τροποποίηση μπλοκαρίστηκε σε πειραματικά μοντέλα, τα επίπεδα της φλεγμονής στον εγκέφαλο μειώθηκαν αισθητά.
Η ανακάλυψη του μηχανισμού «SNO-STORM»
Η βιολογική διαδικασία της S-νιτροζυλίωσης ανακαλύφθηκε πριν από περίπου 30 χρόνια από τον επικεφαλής της μελέτης, δρα Stuart Lipton. Κατά την αντίδραση αυτή, ένα μόριο που σχετίζεται με το μονοξείδιο του αζώτου (NO) προσκολλάται σε ένα αμινοξύ (την κυστεΐνη) μέσα σε μια πρωτεΐνη, αλλάζοντας τη συμπεριφορά της.
Παράγοντες όπως η γήρανση, οι προϋπάρχουσες φλεγμονές και οι περιβαλλοντικές εκθέσεις (όπως η ατμοσφαιρική ρύπανση και ο καπνός από δασικές πυρκαγιές) μπορούν να πυροδοτήσουν αυτή τη διαδικασία.
Όταν επηρεάζεται μεγάλος αριθμός πρωτεϊνών, η διαταραχή που προκύπτει περιγράφεται από τους επιστήμονες ως «SNO-STORM», μια κατάσταση που παρεμβαίνει στη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία και έχει συνδεθεί με παθήσεις όπως ο καρκίνος, η νόσος Πάρκινσον και η νόσος Αλτσχάιμερ.
Εντοπίζοντας το σημείο της φλεγμονής
Η ερευνητική ομάδα, χρησιμοποιώντας φασματομετρία μάζας, κατάφερε να εντοπίσει την ακριβή θέση πάνω στην πρωτεΐνη STING όπου συμβαίνει η S-νιτροζυλίωση.
Η αντίδραση στοχεύει ένα συγκεκριμένο συστατικό της πρωτεΐνης, την κυστεΐνη 148. Μόλις αυτό το σημείο τροποποιηθεί, η πρωτεΐνη αρχίζει να συσσωρεύεται σε μεγαλύτερα συμπλέγματα που ενεργοποιούν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις.
Υψηλά επίπεδα αυτής της αλλοιωμένης μορφής (SNO-STING) ανιχνεύθηκαν σε εγκεφαλικό ιστό από μεταθανάτιες εξετάσεις ανθρώπων που έπασχαν από Αλτσχάιμερ, καθώς και σε ανθρώπινα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου στο εργαστήριο.
Ένας αυτοσυντηρούμενος κύκλος
Τα ευρήματα έδειξαν επίσης ότι τα συσσωματώματα πρωτεϊνών που συνδέονται με το Αλτσχάιμερ, όπως το βήτα-αμυλοειδές και η άλφα-συνουκλεΐνη, μπορούν να προκαλέσουν την S-νιτροζυλίωση της STING. Αυτό υποδηλώνει ότι η φλεγμονή παγιδεύεται σε έναν επαναλαμβανόμενο κύκλο: οι πρωτεϊνικές συσσωρεύσεις, σε συνδυασμό με τη γήρανση και το περιβάλλον, προκαλούν φλεγμονή που παράγει μονοξείδιο του αζώτου. Το μονοξείδιο του αζώτου προωθεί στη συνέχεια την τροποποίηση της STING, η οποία οδηγεί σε ακόμη μεγαλύτερη φλεγμονή.
Για να ελέγξουν αν η διακοπή αυτού του κύκλου θα μπορούσε να βοηθήσει, οι ερευνητές δημιούργησαν μια τροποποιημένη εκδοχή της STING που στερούταν την κυστεΐνη 148, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να υποστεί S-νιτροζυλίωση. Η εισαγωγή αυτής της τροποποιημένης πρωτεΐνης οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα φλεγμονής, ενώ παράλληλα προστάτευσε τις συνάψεις των νευρικών κυττάρων από τη φθορά. Η διατήρηση αυτών των συνδέσεων σχετίζεται άμεσα με την προστασία από τη γνωστική έκπτωση που παρατηρείται στην άνοια.
Μια νέα θεραπευτική στρατηγική
Το βασικό πλεονέκτημα αυτού του στόχου είναι ότι επιτρέπει την καταστολή της παθολογικής υπερενεργοποίησης της STING χωρίς να απενεργοποιείται η φυσιολογική ανοσολογική απόκριση του οργανισμού.
Η πρωτεΐνη παραμένει απαραίτητη για την προστασία από λοιμώξεις, και η στόχευση αποκλειστικά της κυστεΐνης 148 αποτρέπει μόνο την ακραία ενεργοποίησή της. Η ερευνητική ομάδα αναπτύσσει τώρα μικρά μόρια με σκοπό να μπλοκάρουν το συγκεκριμένο σημείο και σχεδιάζει να τα αξιολογήσει σε μελλοντικές προκλινικές μελέτες.